Herra A, 26-vuotias mies, hakeutui päivystykseen huonossa kunnossa. Hän ehti sanoa: “Auttakaa, otin kaikki pillerini…” ennen lattialle romahtamistaan. Riideltyään tyttöystävänsä kanssa mies yritti itsemurhaa ottamalla 29 kapselia uutta kokeellista masennuslääkettä, jota hän sai ottaessaan osaa lääketutkimukseen. Hän vapisi, hikoili ja oli voimaton. Verenpaine oli 80/40 mmHg ja pulssi 110/min. Hän sai nesteitä, joilla verenpainetta saatiin nostettua, mutta vasta sairaalaan saapunut lääketutkimuksen vastaava lääkäri tiesi parannuskeinon: lääkäri kertoi potilaalle, että pillerit eivät olleet masennuslääkettä, vaan hänet oli satunnaistettu plasebo- eli lumeryhmään.

Oh.

15 minuutin kuluttua potilaan verenpaine ja tilanne stabiloituvat normaaleiksi ja hän käveli pois sairaalasta.

Vuonna 2007 raportoidussa potilastapauksessa [1] on kyse nosebosta, hyvän plasebovaikutuksen pahasta puolesta. Molemmat ovat voimakkaita hoitoon vaikuttavia tekijöitä, eikä plasebossa ole kyse ainoastaan positiivisesta ajattelusta. Sen sijaan lumehoidon voima voidaan selkeästi mitata aivoissa ja elimistössä. [2] Vaikka “hoito” olisi ainoastaan plaseboa, yllättävän suuri osa ihmisistä hyötyy siitä silti. Plasebovaikutusta ei hyödynnetä lääkärin työssä, ja se on yksi syy siihen, miksi nykylääketiede on häviämässä “informaatiosotaa” vaihtoehtohoitoja vastaan.      Tiede osoittaa, että emme osaa erottaa lääkkeen vaikutusta lumevaikutuksesta. Eikö meidän lääkäreinä pitäisi siis käyttää sitä potilaidemme hyväksi?

Vuosien ajan lumevaikutusta pidettiin merkkinä epäonnistumisesta, esteenä, joka piti päihittää tuottaakseen hyvää lääketiedettä. Plaseboa käytetään kliinisissä tutkimuksissa, useimmiten lääketutkimuksissa, hoitojen tehon vertailuna. Tutkittavat saavat joko oikeaa lääkettä tai lumevalmistetta – pillereitä ilman vaikuttavaa ainetta. Tutkittavat eivät kuitenkaan tiedä, kumpaa valmistetta he saavat. Jos ryhmien hoitotulosten välillä ei ole eroa — vaikka molemmissa ryhmissä tapahtuisikin paranemista — lääkkeen katsotaan olevan tehoton.

Ilman selkää ymmärrystä lumevaikutuksesta lääkärit eivät osaa hyödyntää sitä oikeissa tilanteissa. Lumehoito saattaa olla hyödyllisempi vaihtoehto kuin kuvitellaankaan. Se voi hyvinkin selittää sitä, miksi vaihtoehtohoidot kuten akupunktio ovat niin suosittuja ja miten ne oikeasti auttavat ihmisiä.

Terveyskeskuksen vastaanotolla voi olla mahdollisuus hoitaa pitkittynyttä yskää kahdella tavalla: ei mitenkään, jolloin potilas ei saa mitään apua oireisiinsa, tai tutkimusten mukaan tehoamattomilla yskänlääkkeillä, jolloin potilas saa ainakin plasebon vaihtelevan tehon. Tutkimusten mukaan 85% yskänlääkkeen tehosta tulee plasebosta ja loput 15% farmakologisesta vaikutuksesta. [3] Kannattaako siis hylätä suurta osaa potilaista hyvinkin hyödyttävä hoitovaihtoehto, koska sen teho ei ole juuri parempi kuin plasebo?

 

Plasebo on tieteen kiinnostavimpia ilmiöitä 

Plasebo on kattotermi monelle yksittäiselle pienemmälle ilmiölle, joista yhtenä hieman erillisenä pidetään “regression to the mean” -ilmiötä, suomennettuna keskiarvoon palautuminen.

Kun ihminen tulee lääkärille tai kliiniseen tutkimukseen, oireet ovat yleensä hankalia. Oire voi kuitenkin usein helpottaa ajan kanssa itsestäänkin, ja monella sairaudella on syklinen luonne. Masennuslääketutkimuksissa [4] noin kolmasosa potilaista paranee ilman lääkkeitä tai plaseboa. Toisin sanoen, kuluva aika on tavallaan osa tehosta, vaikkakin plasebovaikutus katsotaan siitä erilliseksi. Terminologia on tosin vielä vakiintumatonta.

Tutkimuksissa on kokeiltu myös erikoisempia tapoja mitata lumeilmiötä. Collocan tutkimusryhmä on tehnyt tutkimuksia [5], joissa Parkinsonin tautia sairastava potilas saa kipuihin tai muihin taudin oireisiin lääkettä. Sitten viidentenä päivänä lääke vaihdetaankin salaa lumelääkkeeseen. Ja kuinka käykään: potilaat kokevat siitä hyötyä! Aivokuvantamisissa ja solutason tutkimuksissa nähdään tällöin plasebolääkkeen aiheuttama reaktio, joka on aivan sama kuin oikean lääkkeen aiheuttama. [6]

Mistä tässä oikein on kyse? Oppimisreaktiosta. Pavlovin koirat oppivat yhdistämään kellon äänen ruokaan ja alkoivat sen kuullessaan erittää sylkeä. Aivomme toimivat samalla tavalla yhdistäen tabletin oton oireiden helpottamiseen. Tämä onnistuu kuitenkin ainoastaan, jos mekanismissa on kyse aivojen endogeenisesti erittämästä aineista kuten opioideista tai dopamiinista. Plasebotabletin ottaminen voi ällistyttävästi aiheuttaa mitattavan opioidierityksen aivoissa. [7]

Onkin tärkeää huomata, että plasebo ei vaikuta kaikissa hoidoissa. Plasebo voi helpottaa koettua oiretta, mutta se harvoin parantaa kokonaan. Kivunlievityksessä se on erityisen tehokas, mutta syöpähoidoissa taas ei. Kehomme eivät pysty tuottamaan kemikaaleja, jotka tappavat syöpäsoluja. Myöskään lonkkamurtuman lumeleikkaus ei kuulosta kovin houkuttelevalta.

 

Vuorovaikutustaidot tehostavat plasebon tehoa 

Ärtyvän suolen oireyhtymä on tuttu monelle terveyskeskus- ja sisätautilääkärille. Se on joskus hyvin hankalasti hoidettava ja voi aiheuttaa hankalia kipu- ja vatsaoireita. Selkeää syytä siihen ei tunneta, ja hoidoista on vähän näyttöön perustuvaa tietoa.

Joskus lääkäritkin epäonnistuvat viestinnässään ja kertovat potilaalle, että kyseessä on vain “päänsisäinen vaiva”. Tämä harvoin johtaa tyydyttävään lopputulokseen. Vuonna 2008 julkaistiin Harvardissa tehty tutkimus [9], jossa 260 ärtyvän suolen oireyhtymästä kärsivää potilasta jaettiin kolmeen ryhmään. Ensimmäinen ryhmä sai valeakupunktiota[1] ammattilaiselta, joka käytti aikaa potilaan kohtaamiseen ja potilaan elämäntilanteen kartoittamiseen sekä tuki potilasta esimerkiksi sanomalla: “Ymmärrän, että tämä sairaus vaikeuttaa paljon elämääsi.” Toinen ryhmä sai saman lumeakupunktion, mutta ammattilainen ei juuri puhunut potilaan kanssa. Kolmas ryhmä vain odotti jonossa hoitoa. Jonopotilaista 28% tila parani. Mutta mikä mielenkiintoisinta, 44% minimaalisen vuorovaikutuksen ryhmästä ja jopa 62% empaattisimman hoidon saaneista hyötyi selvästi hoidosta. Siten on selvää, että ammattilaisen asenteella, empaattisuudella ja itsevarmuudella on vaikutusta plasebon voimakkuuteen. [10]

Tämä saattaa olla plaseboilmiön vähiten ymmärretty osa: se on paljon muutakin kuin pelkkä pilleri. Yhtä tärkeää on ympäristö, jossa lääke otetaan, sekä se, kuka sen antaa. Toisin sanoen: plasebo siis vaikuttaa oireiden kokemiseen, ei sen alkuperäiseen syyhyn.

2011 julkaistu tutkimus [11] astmalääkkeistä osoittaa kauniisti saman asian. Kokeessa astmapotilaat arvottiin taas kolmeen ryhmään: Ensimmäinen ryhmä sai inhalaattorin, jossa oli avaavaa albuteroli-lääkettä.[2] Toinen ryhmä sai plaseboinhalaattorin, kolmas ryhmä sai tässäkin tutkimuksessa valeakupunktiota ja neljäs ryhmä ei saanut mitään hoitoa. Tutkijat arvioivat keuhkofunktiota kahdella tavalla: itsearviona sekä FEV1-mittauksilla objektiivisesti.

Kun katsotaan potilaiden itsearviota, näyttää siltä, että plasebo, albuteroli ja lumeakupunktio olivat yhtä tehokkaita. Kuitenkin objektiivisissa mittauksissa vain albuteroli paransi FEV1-arvoja. Tätä ei kuitenkaan pidä tulkita vain niin, että itsearvioihin ei voi luottaa. Monissa sairauksissa potilaat arvostaisivat suuresti koettua oireiden vähenemistä.

 

[1] Neula ei läpäissyt ihoa, mutta näytti tekevän niin. Akupunktiolla on havaittu suuri plasebovaikutus. [28]
[2] Albuteroli on salbutamolin amerikkalainen nimi.

 

Potilaalle voi myös kertoa, että hän saa plaseboa 

Lienee yleistietoa, että jotta plasebo voisi toimia, potilaiden on uskottava saavansa oikeaa lääkettä. Potilaita täytyy siis huijata. Se ei ainoastaan ole eettisesti arveluttavaa vaan voi pahimmillaan pilata yhden tärkeimmistä lääkärin kliinisistä työkaluista: potilaan luottamuksen lääkäriin. Mutta onko asia näin yksinkertainen?

Voitaisiinko plasebovaikutus saada aikaan, vaikka potilaille kerrottaisiin heidän saavansa plasebotabletteja? Plasebotutkimuksen pioneeri Ted Kaptchuk kyllästyi puheisiin potilaiden huijaamisesta ja selvitti asiaa tutkimuksessaan. Potilaille annettiin sokeripillereitä, minkä jälkeen heille kerrottiin avoimesti niiden olevan oikeasti vain sokeripillereitä. Kaptchuk raportoi, että  potilaat ja lääkärit haukkuivat tutkimusta hulluksi. Loppujen lopuksi joistakin vaikeahoitoista sairauksista kuten alaselkäkivusta ja ärtyvän suolen oireyhtymästä kärsivät potilaat kokivat kuitenkin selvää hyötyä! [12]

Tutkijat pohtivat, että vaikka potilaat eivät edes uskoisi tabletin voimaan, he saattavat silti alitajuisesti odottaa hyötyvänsä siitä. Näin siksi, että ihmisillä on syvällä alitajunnassaan muisto siitä, että pilleri on auttanut. Heillä on myös muisto siitä, mitä tarkoittaa hoidettavana oleminen. Se muisto toimii odotuksena, joka saattaa aiheuttaa kipua vähentävän vaikutuksen aivoissa. Potilaiden ei edes tarvitse olla tietoisia tapahtuvasta.

 

Voidaanko plasebo integroida valtavirtaiseen lääketieteeseen? 

Joidenkin mielestä koko plasebotutkimus on turhaa, koska se on epäeettistä. Lääkärihän huijaa potilasta! Toisaalta, jos plasebolla on toivottu vaikutus, siitä pitäisi voida puhua tehokkaana hoitona. Toinen argumentti plaseboa vastaan on se, että määräämällä plaseboa saatetaan viivästyttää vakavan sairauden diagnostiikkaa. Tämä on ymmärrettävä huoli, joka voisi joissain tapauksissa jopa johtaa oikeustoimiin lääkäriä vastaan.

Kuitenkin on huomattava, että lääkärit käyttävät plaseboa jo nyt. Tanskalaisen tutkimuksen mukaan 48% lääkäreistä oli määrännyt plaseboa vähintään 10 kertaa viimeisen vuoden aikana. Yleisimmät plasebohoidot olivat antibiootti flunssaan ja vitamiinit väsymykseen. [14]

Mietitäänpä hetki vaikkapa polven nivelrikosta kärsivää potilasta yleislääkärin vastaanotolla. Kun leikkaukseen ei ole aihetta ja kuntoutuksesta ja kipulääkkeistä huolimatta kipu jatkuu, mitä teet? Joku ehdottaa kinesioteippausta (plasebo), toinen pistää kuivaan polveen kortisonia (plasebo). Muuten, suolavesi-injektiokin vähentää polven nivelrikkokipuja noin 30% lyhytaikaisesti, joskus myös pitkäaikaisesti jopa vuoteen saakka! [15] [16] [17]

Esittelen seuraavaksi kieli poskessa Nylanderin kriteerit, joiden täyttyessä voi harkita plasebon käyttöä:

– Vain tietyissä kroonisissa sairauksissa – vaikeasti määriteltävä, vaikeasti hoidettava, mutta silti vaikeaa haittaa aiheuttava sairaus: esim. krooninen kipu, somatoforminen häiriö tai ärtyvän suolen oireyhtymä.
– Vakavat syyt poissuljettu riittävällä tarkkuudella.
– Parempaa hoitoa ei ole saatavilla, haittavaikutukset huomioiden
– Halpa hinta
– Potilaan kanssa pitkä hoitosuhde, hyvä vuorovaikutus, eikä placebo-hoidon oleteta vaikuttavan potilas-lääkärisuhteeseen negatiivisesti.
– Potilaalle kerrotaan, että hoito on kokeellista. 

Älä kuitenkaan ryntää suin päin plasebopäissäsi kohti turmiotasi. Vuoden 2010 Cochrane-katsaus [18] ei löytänyt selvää hyötyä plasebohoidoista ja ehdotti plasebohoidoista pidättäytymistä tutkimusten ulkopuolella (joskin epäselvä ja lievä hyöty havaittiin kipuun, pahoinvointiin, astmaan ja pelkotiloihin liittyen). Toisaalta myöhemmin tämänkin tutkimuksen tuloksia ja menetelmiä on haastettu, ja parempia tuloksia on saatu. [19]

Aivan tuoreessa kyselytutkimuksessa [20] saatiin mielenkiintoisia vastauksia plasebon käytöstä terveyskeskuksissa. 21 yleislääkäriltä ja 20 ”asiantuntija”potilaalta kysyttäessä parhaiksi tavoiksi käyttää lumevaikutusta valikoituivat lääkärin myönteinen, potilaskeskeinen ja empaattinen kommunikaatio hoidosta. Plasebon määräämistä salaa pidettiin huonona, ja open-label plasebo oli joidenkin mielestä hyväksyttävää.

Joka tapauksessa, kunnes ilmiöstä tehdään kattavampia tutkimuksia, plasebon määräämistä ei voida suositella. Tutkimuksista moni on lyhytkestoinen ja tutkittavat ovat usein terveitä vapaaehtoisia. On vielä paljon, mitä emme tiedä plaseboilmiöstä. Esimerkiksi aivan kuten lumelääke voi matkia lääkkeen hyötyjä, se voi myös aiheuttaa haittavaikutuksia.

Osa tutkijoista on kuitenkin optimistisia, ja osa löydöksistä on helppo ottaa käytäntöön. Esimerkiksi voisimme yrittää muistuttaa itseämme siitä, että joskus paras tapa helpottaa potilaan oireita on vain rauhallinen kuuntelu ja empaattinen suhtautuminen oireisiin.

Päädyn lopulta kehäpäätelmään vaihtoehtohoitojen suhteen. Kun lähdin aiemmin mukaan Vastalääke ry:n toimintaan, ajattelin ehkä hieman mustavalkoisesti, että kaikkien hoitojen tulee perustua näyttöön. Olen edelleenkin sitä mieltä, että lähes kaikki vaihtoehtoinen lääketiede on roskaa. Ymmärrän kuitenkin, miksi potilaat hakeutuvat niihin. Akupunktio on plaseboa. Mutta plasebohoidon teho voi olla hyvinkin voimakas. Kunnes ymmärrämme tämän “koululääketieteessä”, vaihtoehtohoidoille riittää kysyntää.

 

Tiesitkö?

 

Plasebo ja aivot

Opioidien vastavaikuttaja naloksoni vähentää lumevaikutusta [8], mikä tarkoittaa sitä, että lumevaikutus tulee aivojen kipujärjestelmän kautta. 

Aivokuvantamisessa nähdään aivojen kivunsäätelyjärjestelmän aktivoitumista lumelääkkeen aikana. Plasebo myös vähentää aktiivisuutta selkäytimen kivunhavaitsemisalueella. [8] 

Alzheimerin tautia sairastavilla on heikentynyt plasebovaikutus. Tutkijat epäilevät sen johtuvan etuaivolohkojen harventumisesta, joka vaikuttaa ympäristön tulkitsemiseen. 

 

Plasebo-genomi eli plasebomi

Viimeisimmissä tutkimuksissa [13] COMT-entsyymi on liitetty ihmisten kipuvasteeseen ja plasebon tehoon. Sen suuret pitoisuudet olivat yhteydessä Parkinsonin tautiin, masennukseen ja skitsofreniaan, joissa on todettu suuri plasebovaikutus. Tutkijat keksivät selvittää asiaa, ja he löysivätkin geenivariantti rs4680:n. Kyseinen variantti ennustaa matalaa COMT-aktiivisuutta. Ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavilla korkea COMT-aktiivisuus oli yhteydessä heikompaan plasebovaikutukseen, kun taas matalaan aktiivisuuteen liittyi suurin plasebovaikutus.

Tulevaisuudessa siintää geenitesti, joilla voi selvittää plasebosta eniten hyötyjät? 

 

Esimerkkejä plasebon tehosta epäilijöille:

Migreenipotilaiden kivunlievityksessä placebolääkkeen vaikutus oli 50% triptaanin vaikutuksesta. [21] 

Postoperatiivisten potilaiden kipulääkityksen antotyylillä on väliä. Niiden, jotka saivat kipulääkitystä piilotetun kipupumpun kautta tarvitsivat kaksi kertaa enemmän kipulääkettä saadakseen saman kivunlievityksen kuin hoitajan pistämänä. [22]   

Lumeleikkaukset ovat jopa tehokkaampia kuin lumetabletit. Vuoden 2014 katsausartikkelin [23] mukaan lumeleikkauksen teho oli jopa 75% oikeasta. Kivun takia tehdyissä leikkauksissa eroa ei havaittu ollenkaan lumeen ja oikean leikkauksen välillä! [24]

Raudanpuutteen hoitoon annettu i.vferritiini vähensi väsymysoiretta 65% potilasta. Huomionarvoista on, että myös lumelääkettä saaneista 52% hyötyi merkittävästi. [25] 

Polven nivelrikossa kortisoni- tai hyaluronaatti-injektion vaikutuksesta 75% on plaseboa. [26] 

Yksi tutkimus jopa toteaa, että pillereiden värillä on merkitystä: ”Punainen, keltainen ja oranssi assosioituvat stimuloivaan vaikutukseen, kun taas valkoinen, sininen ja vihreä liittyvät rauhoittavaan vaikutukseen.” [27] 

 

Konsta Nylander
LL

Viitteet:
[1] Reeves et al. ”Nocebo effects with antidepressant clinical drug trial placebos.,” Gen Hosp Psychiatry. 2007 May-Jun;29(3):275-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17484949/). 
[2] Price et al. ”A Comprehensive Review of the Placebo Effect: Recent Advances and Current Thought,” Annual Review of Psychology 2008 59:1, 565-590 (https://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.psych.59.113006.095941). 
[3] Eccles et al. ”The powerful placebo in cough studies?,” Pulm Pharmacol Ther. 2002;15(3):303-8. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12099783).
[4] Khan et al. ”A Systematic Review of Comparative Efficacy of Treatments and Controls for Depression,” PLOS ONE 7(7): e41778. 2012 
[5] Colloca, ”The Placebo Effect in Pain Therapies,” Annual Review of Pharmacology and Toxicology 2019 59:1, 191-211 (https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-pharmtox-010818-021542). 
[6] Colloca, ”Placebos and painkillers: Is mind as real as matter?,” Nat. Rev. Neurosci. 6: 545–52 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15995725), 2005. 
[7] Wager, ”Placebo effects on human μ-opioid activity during pain,” Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2007, 104 (26) 11056-11061; DOI: 10.1073/pnas.0702413104 (https://www.pnas.org/content/104/26/11056.full).
[8] Eippert et al. ”Activation of the Opioidergic Descending Pain Control System Underlies Placebo Analgesia,” Cell, 2009, Volume 63, ISSUE 4, P533-543 (https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(09)00543-1).
[9] Kaptchuk et al. ”Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome.,” BMJ. 2008;336(7651):999–1003. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2364). 
[10] Geers et al. ”The application of persuasion theory to placebo effect.,” The neurobiology of the placebo effect: Vol. 138. Oxford: Elsevier; 2018. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29681321). 
[11] Wechsler et al. ”Active Albuterol or Placebo, Sham Acupuncture, or No Intervention in Asthma,” N Engl J Med 2011; 365:119-126 (https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1103319). 
[12Kaptchuk et al. ”Placebos without Deception: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome.,” PLOS ONE 5(12): e15591. (https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0015591). 
[13Hall et al. ”Genetics and the Placebo Effect: the Placebome,” Trends Mol Med. 2015;21(5):285–294. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4573548/).[14Hróbjartsson et al. ”The use of placebo interventions in medical practice–a national questionnaire survey of Danish clinicians.” Eval Health Prof. 2003 Jun;26(2):153-65. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12789709). 
[15Zhang et al. ”The placebo effect and its determinants in osteoarthritis: meta-analysis of randomised controlled trials.,” Ann Rheum Dis. 2008 Dec;67(12):1716-23. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18541604). 
[16Altman et al. ”Clinical benefit of intra-articular saline as a comparator in clinical trials of knee osteoarthritis treatments: A systematic review and meta-analysis of randomized trials.,” Semin Arthritis Rheum. 2016 Oct;46(2):151-159. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27238876). 
[17Colen et al. ”Hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis with emphasis on the efficacy of different products.,” BioDrugs. 2012 Aug 1;26(4):257-68. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22734561). 
[18Hróbjartsson et al. ”Placebo interventions for all clinical conditions.,” Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD003974. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20091554). 
[19Howick et al. ”Are Treatments More Effective than Placebos? A Systematic Review and Meta-Analysis,” PLoS One. 2013; 8(5): e62599. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3655171/). 
[20Ratnapalan ”Placebos in primary care? a nominal group study explicating UK GP and patient views of six theoretically plausible models of placebo practice.,” BMJ Open. 2020 Feb 18;10(2):e032524. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32075826). 
[21Cam-Hansen et al. ”Altered placebo and drug labeling changes the outcome of episodic migraine attacks.,” Sci Transl Med. 2014 Jan 8;6(218):218ra5. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24401940). 
[22Colloca et al. ”Overt versus covert treatment for pain, anxiety, and Parkinson’s disease.,” Lancet Neurol. 2004 Nov;3(11):679-84. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15488461). 
[23Wartolowska et al. ”Use of placebo controls in the evaluation of surgery: systematic review,” BMJ 2014; 348. (https://www.bmj.com/content/348/bmj.g3253). 
[24Jonas et al. ”To what extent are surgery and invasive procedures effective beyond a placebo response? A systematic review with meta-analysis of randomised, sham controlled trials.,” BMJ Open 2015;5:e009655. (https://bmjopen.bmj.com/content/5/12/e009655.citation-tools). 
[25Favrat et al. ”Evaluation of a Single Dose of Ferric Carboxymaltose in Fatigued, Iron-Deficient Women – PREFER a Randomized, Placebo-Controlled Study,” PLoS One. 2014; 9(4): e94217. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3994001/). 
[26Zhang, ”The powerful placebo effect in osteoarthritis.,” Clin Exp Rheumatol. 2019 Sep-Oct;37 Suppl 120(5):118-123. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31621561). 
[27de Craen et al. ”Effect of colour of drugs: systematic review of perceived effect of drugs and of their effectiveness.,” BMJ. 1996 Dec 21-28;313(7072):1624-6. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8991013). 
[28] Kaptchuk et al. ”Sham device v inert pill: randomised controlled trial of two placebo treatments.,” BMJ. 2006 Feb
18;332(7538):391-7. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16452103).

Kirjoituksessa on hyödynnetty erinomaista Vox-median artikkelia: https://www.vox.com/science-and-health/2017/7/7/15792188/placebo-effect-explained